Золотой стандарт гемодиализа

Физиологические эффекты АДГ

АДГ на уровне почки повышает реабсорбцию воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Данный эффект вазопрессина осуществляется посредством его связывания со специфическими G-протеинассоциированными рецепторами на базолатеральной мембране интерстициальной поверхности клеток канальцев почки и повышения активности аденилатциклазы, с последующим синтезом циклического аденозинмонофосфата АМФ (цАМФ). Известно три типа рецепторов к вазопрессину – V1, V2, V3. Водный баланс регулируется вазопрессином через рецепторы V2. Проницаемость клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек определяется числом водных каналов (аквапоринов) в апикальной мембране. При отсутствии АДГ число аквапоринов невелико, и эпителий практически непроницаем для воды, поэтому из организма выводится большое количество гипотонической мочи. Присоединение АДГ к рецепторам ведет к увеличению концентрации внутриклеточного мессенджера – цАМФ, активирующего протеинкиназу, что обеспечивает пассивную реабсорбцию воды, посредством встроенных в апикальную мембрану водных каналов. Основное место экспрессии V1-рецепторов, приводящей к вазоконстрикции, – гладкая мускулатура сосудов. В физиологических концентрациях АДГ не влияет на АД, а вазопрессорный эффект проявляется при выбросе больших количеств гормона на фоне резкого падения АД (при кровопотере, шоке). V1-рецепторы найдены также в мозговом слое почек, печени и мозге (гипокамп, гипоталамус). В гепатоцитах АДГ стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Кроме того, АДГ, взаимодействуя с V1-рецепторами в ЦНС, усиливает память. Активация тромбоцитарных V1-рецепторов способствует их агрегации. V3-рецепторы локализованы в кортикотрофах аденогипофиза, их стимуляция способствует повышению секреции адренокортикотропного гормона.

Регуляция секреции АДГ

Вазопрессин синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Далее гормон образует комплексы со специфическими белками-носителями (нейрофизинами) и транспортируется по аксонам через супраоптикогипофизарный тракт в нейрогипофиз, где происходит его освобождение под действием различных стимулов. В физиологических условиях главным фактором, регулирующим секрецию вазопрессина, является осмолярность плазмы. Осморецепторы гипоталамуса чувствительны к колебаниям осмолярности – сдвиг всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции вазопрессина. При снижении осмолярности плазмы ниже порогового уровня (около 280 мосм/кг) секреция гормона тормозится, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Когда осмолярность достигает приблизительно 295 мосм/кг, концентрация АДГ становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем мочи < 2 л/сут). Секреция АДГ зависит от объема циркулирующей крови (ОЦК) и регулируется барорецепторами легочных артерий (барорецепторы системы низкого давления), аорты и сонных артерий (барорецепторы системы высокого давления). При вазовагальных приступах, кетоацидозе, острой гипоксии и укачивании, проявляющихся таким основным симптомом, как тошнота, уровень АДГ может возрастать в 100-1000 раз. К факторам, стимулирующим выделение АДГ, также относят острую гипогликемию, стресс (болевой, эмоциональный), физическую нагрузку, повышение температуры ядра тела, никотин, некоторые лекарственные препараты (стимуляторы β-адренорецепторов, холиномиметики, цитостатики, фенобарбитал, карбамазепин, клофибрат, хлорпропамид). Угнетают его секрецию снижение температуры тела, предсердный натрийуретический гормон, глюкокортикоиды, алкоголь, блокаторы β-адренорецепторов, холинолитики, морфин.

Абсолютная или относительная недостаточность АДГ и несахарный диабет

Под этими названиями объединяют несколько заболеваний с разной этиологией, для которых характерна гипотоническая полиурия – выделение большого количества мочи с низким удельным весом. Это может быть обусловлено дефицитом АДГ (центральный несахарный диабет), резистентностью почек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет), чрезмерным потреблением воды (нервная полидипсия). В эндокринологической практике несахарный диабет центрального генеза является основной причиной полиурии. Центральный (гипоталамический, нейрогенный, вазопрессинчувствительный) несахарный диабет развивается при патологии структуры гена вазопрессина, в случае хирургического повреждения нейронов, при врожденных анатомических дефектах гипоталамуса или гипофиза, опухолях, инфильтративных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях с повреждением нейронов, при повышенном метаболизме вазопрессина. Приблизительно в 10% случаев центрального несахарногодиабета у детей этиология заболевания неясна.

Диагностика

В диагностике несахарного диабета существенное место занимают анамнестические данные и жалобы. Так, в первую очередь необходимо убедиться, имеют ли место патологическая полиурия и полидипсия (превышающая 2 л/м²/сут). Врача должны интересовать следующие вопросы: каков объем выпиваемой и выделяемой жидкости в сутки; влияет ли полиурия/полидипсия на обычную активность пациента; имеет ли место ночной энурез или никтурия; каков объем выпиваемой на ночь жидкости; установлены ли в анамнезе или при клиническом обследовании данные, указывающие на дефицит или избыточную секрецию других гормонов либо наличие внутричерепной опухоли. Полиурия возникает, когда секреция АДГ становится недостаточной для обеспечения концентрационной способности почек, т. е. снижается более чем на 75%. Гиперосмолярность плазмы, обусловленная полиурией, компенсируется полидипсией. Независимо от тяжести полиурии полидипсия может поддерживать осмолярность плазмы на нормальном уровне. механизма формирования ощущения жажды или ограничение потребления жидкости являются причинами гиперосмолярности плазмы и гипернатриемии у больного несахарным диабетом. Таким образом, главные симптомы несахарного диабета – полиурия и полидипсия. Объем мочи колеблется от нескольких литров в сутки при парциальном центральном несахарном диабете (с частичным дефицитом АДГ) до 20 литров в сутки при полном центральном несахарном диабете (с отсутствием АДГ), причем полиурия возникает, как правило, внезапно. Больные пьют очень много и обычно предпочитают холодные напитки. Если потребление жидкости ограничивают, то осмолярность плазмы быстро возрастает и
появляются симптомы поражения ЦНС (раздражительность, заторможенность, атаксия, гипертермия и кома). Неврологические симптомы при несахарном диабете гипоталамического генеза включают головные боли, рвоту, ограничение полей зрения. Гипопитуитаризм гипоталамического происхождения часто ассоциирован с несахарным диабетом. 70% пациентов с несахарным диабетом вследствие опухолей гипофиза/гипоталамуса имеют дефицит соматотропного гормона (СТГ) и 30% – дефицит других гормонов аденогипофиза.
У новорожденных и детей грудного возраста клиническая картина несахарного диабета значительно отличается от таковой у взрослых и достаточно трудна для диагностики: дети раннего возраста не могут выразить желание о повышенном потреблении жидкости, и если патология не будет диагностирована вовремя, возможно развитие необратимых повреждений мозга. Новорожденные с несахарным диабетом вследствие перинатальных гипоталамических повреждений теряют в весе, развивается гипернатриемия. У детей грудного возраста ведущими симптомами являются повторные эпизоды гипернатриемии и рвоты. Летальные исходы связаны с комой и судорогами. Дети плохо растут, страдают от анорексии и рвоты при приеме пищи. Дети могут предпочитать воду молоку. Частой причиной обращения к врачу становится задержка умственного развития. Эти симптомы – следствие хронической гиповолемии и гиперосмолярности плазмы крови. Осмолярность мочи никогда не бывает высокой. К моменту установления диагноза ребенок обычно имеет выраженный дефицит веса, сухую и бледную кожу, у него отсутствуют потоотделение и слезоотделение. Полиурия может вызывать энурез, никтурия нарушает сон, приводит к усталости. Явная гипертоническая дегидратация возникает только при недостатке питья.

Лабораторные диагностические критерии несахарного диабета: большой объем мочи (как правило, > 3 л/сут), гипостенурия, то есть удельный вес мочи во всех порциях за сутки
меньше 1008 при отсутствии азотемии, низкий уровень АДГ в плазме крови, не соответствующий ее осмолярности. Существенное значение в диагностике центрального несахарного диабета имеет МРТ головного мозга. В норме нейрогипофиз представляет собой область яркого свечения на Т1- взвешенных снимках. Яркое пятно нейрогипофиза отсутствует или слабо прослеживается при центральной форме несахарного диабета вследствие сниженного синтеза вазопрессина. Кроме того, с помощью МРТ выявляют опухоли, пороки развития гипоталамо-гипофизарной области, при которых может иметь место несахарный диабет.

Лечение

Цель лечения – возмещение дефицита АДГ, чаще всего для этого используют десмопрессин – препарат АДГ пролонгированного действия. Антидиуретический эффект его длится 8-20 часов, вазопрессорный эффект минимален. Детям и взрослым препарат назначают в виде капель в нос или в виде аэрозоля для интраназального введения. Лучше начинать лечение вечером, чтобы подобрать наименьшую эффективную дозу, предотвращающую никтурию. Обычно достаточно 5-10 мкг десмопрессина 1-2 раза в сутки. Можно назначать хлорпропамид, так как он не только усиливает действие АДГ на почечные канальцы, но и стимулирует секрецию АДГ. Хлорпропамид назначают внутрь в дозах 250- 500 мг/сут. Стимулируют секрецию АДГ клофибрат и карбамазепин, последний также повышает чувствительность почек к АДГ.

Участие АДГ в интегральных биохимических и физиологических процессах

Из интегральных биохимических и физиологических процессов, связанных с АДГ (табл. 2), особого внимания заслуживают те, в которых эти энзимы занимают ключевые позиции. К ним относится, прежде всего, окисление ретинола (витамина А) в ретиналь (ближайший предшественник ретиноевой кислоты). Высокая активность АДГ I и, в особенности, АДГ IV характерна для адреналового слоя надпочечников, признанного теперь в качестве главного центра синтеза ретиноевой кислоты. Очевидно также функциональное значение АДГ зависимого синтеза ретиналя в сетчатке глаза и в подкожной клетчатке. При этом окисляется именно свободный ретинол в цитоплазме клетки. Ретинол, связанный с белком носителем, окисляется в митохондриях КЦОР. Установлено также важное значение АДГ IV и АДГ I на ранних стадиях развития надпочечников в эмбриогенезе.

В поддержании оптимального уровня нейромедиаторов важную роль выполняют энзимы их катаболизма. Наряду с реакциями окисления аминогрупп с образованием карбоксильных групп происходит восстановление части промежуточных альдегидов. Часть 5–гидроксииндол-3-ацетальдегида, образующегося из серотонина, восстанавливается до 5-гидрокситриптофола. Равновесие этой реакции, катализируемой АДГ I, смещено в сторону образования 5-гидрокситриптофола, выделяющегося далее с мочой. Пока неясно, в каких именно условиях предпочтителен синтез 5-гидрокситриптофола или 5-гидроксииндол-3-уксусной кислоты. Однако в данной работе представлены аргументы в пользу особой роли торможения синтеза 5-гидрокситриптофола в формировании аверсии к алкоголю.

Сходная ситуация выявлена и в отношении катаболизма норадреналина и дофамина. Важный путь деградации норадреналина, поступающего в кровь и тканевые жидкости, состоит в окислительном дезаминировании с образованием 3,4-диоксиминдального альдегида и, далее, восстановлении до 3,4-диоксифенилгликоля. Последняя реакция катализируется преимущественно АДГ II.

Заслуживают внимания также данные о способности АДГ катализировать превращение янтарного семиальдегида, образующегося из гамма-аминомасляной кислоты, в гамма-оксимасляную кислоту. Роль последней в качестве самостоятельного нейромедиатора и антиоксиданта привлекает все большее внимание в последнее десятилетие.

Способность АДГ I катализировать окисление гормональных гидроксистероидов не вызывает сомнений. Однако открытие многочисленного семейства КЦОР, многие из которых оказались достаточно специфичными катализаторами метаболизма половых гормонов, не позволяет пока вполне объективно оценить значимость АДГ в этой области превращений биорегуляторов.

Все больше данных появляется об участии АДГ в синтезе и катаболизме холестерина, омега-оксижирных кислот и простагландинов, хотя и в этом случае пока трудно дифференцировать роли АДГ и КЦОР.

Весьма сложной и противоречивой представляется роль АДГ в системах детоксикации ксенобиотиков. Выше упоминалось уже, что АДГ I и АДГ IV служат детоксикации эндогенного ацетальдегида в условиях, когда существенные количества этанола не поступают извне и, наоборот, генерируют повреждающие организм количества ацетальдегида при алкоголизме. Еще более противоречивой эта же ситуация оказывается в аспекте влияния на влечение к этанолу, ибо ацетальдегид является важным фактором, способным снижать это влечение. Частично эти противоречия смягчаются, но не преодолеваются полностью, если оценивать активность АДГ I и АДГ IV в соотношении с активностью ацетальдегиддегидрогеназы, которая при высоких концентрациях этанола и генерируемого АДГ ацетальдегида становится главным детоксикантом последнего. Однако вклад АДГ в активность систем катаболизма нейромедиаторов ведет в некоторых ситуациях, как будет показано далее, к негативной роли высокой активности этого энзима в механизмах влечения к этанолу. Окисление метанола с участием АДГ, хотя и протекает значительно медленнее, чем окисление этанола, ведет к образованию высокотоксичного формальдегида. При поступлении существенных количеств метанола извне окисление образующегося формальдегида не обеспечивается АДГ III в глутатионзависимой реакции. Негативная роль АДГ I в этой ситуации может быть частично компенсирована отвлечением ее на окисление экзогенного этанола. На этом основан своеобразный путь облегчения отравлений метанолом посредством введения значительных количеств этанола.

Роль АДГ в превращениях экзогенных гликолей также не может рассматриваться как детоксицирующая. При поступлении значительных количеств этиленгликоля происходит его окисление до соответствующего альдегида и далее до щавелевой кислоты, обладающей выраженной токсичностью. Один из путей подавления этого процесса состоит в отвлечении АДГ посредством введения при отравлениях этиленгликолем существенных количеств этанола.

Активность АДГ III в качестве ключевого энзима в переносе одноуглеродных остатков (глутатионзависимое окисление формальдегида) сочетается с особой важностью этой реакции для детоксикации метанола, который сравнительно медленно, но все же превращается в формальдегид с помощью АДГ I и АДГ IV.

Участие АДГ I и АДГ IV в метаболизме омега-оксижирных кислот сопряжено с детоксикацией продуктов перекисного окисления липидов.

Постоянно растет перечень ксенобиотиков, в связывании и обезвреживании которых АДГ принадлежит важная роль. Целое семейство канцерогенных аминоазокрасителей, родственных метилазобензену – N- сульфонилокси- 4- метиламино- 3'- метилазобензен, 3'- метил- N,N –диметил- 4- аминоазобензен и др. – связываются АДГ I с высоким уровнем афинности. Важная группа токсических соединений бензина, сигаретного дыма и продуктов, выделяющихся при производстве резины, также обезвреживаются с участием АДГ. При этом следует отметить главные органные барьеры, где АДГ I, АДГ III и АДГ IV осуществляют эти функции, – слизистая оболочка желудка, печень и кожа.

Детоксицирующие функции в отношении гликолей, как уже упоминалось, осуществляет АДГ II.

Таким образом, интегральные биохимические и физиологические функции АДГ входят в число ключевых для ряда систем организма млекопитающих. Все изложенное позволяет понять смысл полиморфности и очень широкого распространения АДГ в органах и тканях, а также некоторые особенности эволюции этого семейства энзимов.